Hestonova herecká kariéra byla bohatá – na kontě měl mnoho historických postav počínaje Mojžíšem, přes Michelangela, Marka Antonia a Cida až po kardinála Richelieu. Jeho vysoká, statná postava a mužná tvář s šedomodrýma očima byla pro filmaře výzvou.

Stal se dokonalým představitelem hrdinů v hollywoodských velkofilmech – v době, kdy v módě byly výpravné epické snímky věnující se církevní a historické minulosti nejen Ameriky.

„Moje tvář patří do jiného století, s tou jsem se narodil,“ tvrdil ironicky. Poprvé se herecky angažoval v rozhlasových stanicích, v hraném filmu debutoval nezávislým zpracováním Ibsenova Peera Gynta (1941).

V letech 1943 až 1946 sloužil v americkém letectvu, válku prožil jako radista bombardéru B-29 na Aleutách. Ještě počátkem 50. let upřednostňoval práci pro televizi, v roce 1959 ale získal zlatou sošku za nejlepší mužský herecký výkon v Oscary ověnčeném filmu Ben Hur a upřel svůj zájem už hlavně k filmu.

Ben Hur se zapsal do historie počtem jedenácti Oscarů, což se žádnému snímku do té doby nepodařilo překonat a trvalo další desítky let, než dosáhl téhož skóre Titanic (1997). Charlton Heston hrál ve westernech, ale i ve sci-fi (Planeta opic) či v dobrodružných snímcích (Ostrov pokladů).

Od 70. let se věnoval také režii. V roce 1998 si zahrál pro potěšení sám sebe v jednom z dílů seriálu Přátelé. Před šesti lety herec zveřejnil, že má počínající Alzheimerovu chorobu. Příčinu smrti rodina neoznámila.